Docteur Jean Hugues Maillochaud

Clinique de l'Europe, Rouen
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CANCER COLO RECTAL ET ANOMALIE GENETIQUE

 

La Polypose Adénomateuse Familiale (FAP)

Cette maladie est responsable de moins de 1% des cancers colorectaux. Elle se caractérise par l'apparition à partir de la puberté de plusieurs centaines de polypes adénomateux tapissant la muqueuse intestinale. La transformation maligne est inéluctable justifiant la réalisation d'une coloprotectomie totale avec anastomose iléo-anale avant l'âge adulte.

Cette maladie héréditaire de transmission autosomique dominante a une pénétrance forte et une expressivité variable. Elle est liée à l'existence d'une mutation du gène APC (adenomatous polyposis coli) situé sur le bras long du chromosome 5. La biologie moléculaire a permis d'identifier plus de trois cents mutations, dont le siège influence le phénotype et la sévérité du tableau clinique (22). Ainsi, les mutations survenant dans la région centrale du gène entraînent une forme clinique sévère sous forme d'une polypose profuse et rapidement péjorative. A l'inverse, les mutations les plus proches du codon initiateur conduisent à un phénotype moins grave, les polypes sont restreints au côlon, moins nombreux et d'apparition plus tardive (23).

L'identification de la mutation est possible chez 80 à 90% des patients atteints de polypose adénomateuse familiale cliniquement typique. L'exploration de la famille de tout individu porteur de cette mutation est nécessaire, ce d'autant que la fréquence de néo-mutations n'est pas nulle, de l'ordre de 25%.


Syndrome de Lynch
Ce syndrome, d'identification clinique difficile, est défini par les critères d'Amsterdam (24). Pour porter le diagnostic, ils exigent l'existence d'au moins trois individus d'une même famille atteints d'un cancer colorectal, dont l'un a été diagnostiqué avant l'âge de 50 ans, un sujet atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres et deux générations successives sont touchées. Ces critères sont extrêmement restrictifs et entraînent une sous-estimation de la fréquence de cette pathologie. Ainsi, ils excluent d'authentiques syndromes de Lynch, ne remplissant pas les conditions requises mais comportant les anomalies génétiques.

Le syndrome de Lynch est caractérisé par la mutation d'un gène impliqué dans la réparation des défauts d'appariement de l'ADN survenant lors de la réplication cellulaire. Quatre gènes ont été identifiés, hMSH2, hMLH1, hPMS1 et hPMS2, souvent appelés gènes MMR (mismatch repair). Ces tumeurs sont caractérisées par des erreurs de réplications qui s'accumulent dans des séquences particulières du génome, les microsatellites. Il s'agit de séquences non codantes, formées de répétitions en tandem de mono-, di- ou tri-nucléotides, réparties de façon ubiquitaire dans le génome. Les erreurs de réplication portent sur le nombre de répétition des nucléotides dans les microsatellites. Ces altérations génétiques sont désignées sous le terme d'instabilité des microsatellites ou "phénotype RER+" (25). Ces erreurs de réplication sont retrouvées dès le stade d'adénome et s'accumulent au cours de l'évolution tumorale, intervenant dans l'instabilité génétique et l'hétérogénéité intra-tumorale (26).


Autres anomalies génétiques


Le cancer colorectal se développe selon des étapes successives, distinctes sur le plan histologique (27). Fearon et Vogelstein ont établi une progression parallèle d'altérations génétiques qui suit fidèlement les différents stades décrits dans cette séquence "adénome-cancer" (28).


Mutations du gène APC
Ce gène localisé sur le chromosome 5q21 est muté dans 60 à 80% des cancers colorectaux sporadiques (29, 30). Les mutations somatiques décrites sont en règle générale restreintes à une région particulière du gène, appelée MCR (mutation cluster region). Ce sont, pour la plupart, des mutations générant des protéines tronquées par perte des domaines fonctionnels situés en aval de la région MCR. L'une des fonctions perdues est la régulation négative du taux d'activité de la bcaténine (31). L'augmentation de l'activité de la bcaténine entraîne une augmentation de la signalisation nucléaire en association avec le facteur de transcription Tcf-4 (32), l'une des cibles étant probablement l'oncogène c-myc, gène par ailleurs souvent stimulé dans les tumeurs colorectales (33). 
 
Mutations de DCC (deleted in colorectal cancer)
Dans les cancers colorectaux, on a constaté une fréquence élevée de la perte d'hétérozygotie du chromosome 18, notamment de la région q22, siège du gène DCC. Ce gène code pour une protéine membranaire appartenant à la super-famille des immunoglobulines et jouant le rôle de récepteur pour un facteur de croissance des cellules nerveuses.

D'autres gènes présents sur le bras court du chromosome 18 pourraient intervenir dans le développement tumoral. Ainsi, les gènes Smad et Smad 2, impliqués dans la voie de signalisation de TGF-b, sont le siège de mutations détectées dans le cancer colorectal (34).


Mutation de p53
La mutation de p53 survient lors de la transformation de l'adénome en carcinome. Elle marque la transition entre la pathologie bénigne et le stade avéré de tumeur maligne. On la retrouve dans plus de 70% des cancers colorectaux sporadiques. Le gène p53 situé sur le bras long du chromosome 17, régule la bonne marche du cycle cellulaire, engageant les cellules endommagées sur la voie de l'apoptose. 

 

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